市场交流:15118886545
技术交流:18702098892

当前位置:
COVID-19 mRNA疫苗开发
来源: | 作者:管理员 | 发布时间: 1479天前 | 1445 次浏览 | 分享到:
此前,美国生物技术公司Moderna官方宣布,美国食品药品监督管理局(FDA)已完成对该公司研制的新型冠状病毒mRNA疫苗“mRNA-1273”的审查,批准其进入临床试验。到目前为止,国内已经至少有两款mRNA疫苗已经进入了临床一期试验。
文章内容来源:军事医学 2020年4月 第44卷 第4期 Mil Med Sci,Vol 44,No 4,Apr,2020, COVID-19 mRNA疫苗关键技术与产品进展分析

mRNA疫苗技术概况

mRNA疫苗是继减毒/灭活疫苗、亚单位疫苗之 后发展起来的第三代疫苗,是极具潜力的疫苗开发 技术。首先在体外合成含有编码特定抗原的mRNA 序列,然后将其递送到体内表达相应的抗原蛋白, 通过模拟病毒感染引起体液和细胞免疫反应,从而 产生免疫保护[2] 。作为领跑本次新冠疫苗研发的技术路线之一, mRNA 疫苗的优势有:①安全。mRNA 技术具有非 整合性的特点,不会整合到基因组造成基因突变的 风险;可经生理代谢途径降解,或通过序列修饰和 递 送 载 体 调 节 其 在 体 内 的 半 衰 期[3]。 ② 有 效 。 mRNA 疫苗可诱导体液免疫和细胞免疫,在对新冠 病毒的免疫应答机制不完全了解的情况下,诱导两 种类型的免疫反应会更加有保障。③开发周期短。 减毒活疫苗需要经过多次代传筛选合适的病毒株 系,灭活疫苗也需经历病毒培养和反复灭活过程, 蛋白亚单位疫苗则需在体外进行蛋白的生产和分 离纯化,这些过程都相对耗时;而 mRNA 疫苗只需 在体外构建遗传物质,然后注入人体,由人体细胞 产生具有免疫原性的蛋白,因此具有快速生产的潜 力,且成本较低,是应对突发传染性疾病的重要策 略之一。但由于 mRNA 进入体内后易被核糖核酸 酶降解,递送技术相对复杂,还存在诸多挑战。 国外致力于 mRNA 疫苗研发的公司有美国 Moderna 和 Arcturus Therapeutics、比利时 eTheRNA Immunotherapies、德国 BioNTech 及 CureVac 等,现有 多个产品项目进入临床阶段,主要布局在抗感染疫 苗和肿瘤疫苗等领域。斯微(上海)生物科技有限 公司(以下简称“斯微生物”)是国内研发生产mRNA 药物的平台型企业,在个性化 mRNA 肿瘤疫苗的研 发方面具有技术优势[4] 。

2 COVID-19 mRNA疫苗关键技术
在 mRNA 疫苗开发领域,当前实力最强的 3 家 公司分别是美国Moderna、德国BioNTech和CureVac, 其关键技术的研究主要集中在以下方面:提高 mRNA稳定性及翻译效率;调节免疫原性;开发高效 无毒的递送载体。这些技术在新冠疫情暴发后用 于COVID-19疫苗的研发。
2.1 提高mRNA稳定性及翻译效率的相关技术
2.2 免疫原性调节相关技术
2.3 mRNA递送技术
mRNA 疫苗需要进入细胞质发挥作用,如何将 其递送至细胞是 mRNA 发挥作用的关键技术。理 想的递送载体应保护 mRNA 不被核糖核酸酶降解、 可被靶细胞特异性摄取、进入细胞质后能及时从内涵体中释放。 目前使用最多的载体,即脂质体纳米颗粒(lipid nanoparticle,LNP),一般包括骨架、水合层、稳定 剂和天然磷脂4部分[21] 。LNP骨架一般选择可离子 化的阳离子脂质,不仅有利于脂质双分子层的形成 和破坏,还可促进内体逃逸;水合层为聚乙二醇-脂 质体;胆固醇作为稳定剂;天然磷脂用来支持脂质 双层结构。通过与 Acuitas Therapeutics 公司技术合 作,Moderna和CureVac公司获得LNP递送技术的使 用授权。Moderna公司已进入临床的mRNA-1273就 是采用 LNP进行递送。CureVac公司与流行病防范 创新联盟基于 The RNA Printer 平台,应用 LNP 技术 合作开发了 COVID - 2019 mRNA 疫苗。The RNA Printer 是可移动的快速提供 mRNA 的平台,可在几 周内提供几克基于 LNP 递送技术的 mRNA。另外, The RNA Printer 平台可实现自动化,与传统疫苗平 台比较,时间和成本优势明显。 除 LNP技术外,BioNTech 公司还开发了脂质体 运载(lipoplexes,LPX)技术和聚合物运载技术(polyplexes)[22]。其中,LPX 技术可很好地稳定 RNA,且 制剂自身应有免疫佐剂的作用,该公司重要的产品 均利用 LPX 平台实现递送。国内斯微生物开发的 lipopolyplex(LPP)纳米递送平台[14]是一种以聚合 物包载 mRNA 为内核、磷脂包裹为外壳的双层结 构。与传统的 LNP 相比,LPP 的双层纳米粒具有更 好的包载、保护 mRNA 的效果,并能随聚合物的降 解逐步释放 mRNA 分子。值得注意的是,eTheRNA Immunotherapies 公司开发的 COVID-2019 mRNA 疫 苗,通过其鼻腔疫苗递送平台将 mRNA 疫苗递送至 鼻黏膜,该项目正在进行临床前研究[23]。此外, Arcturus Therapeutics公司与杜克大学-新加坡国立大学医学院合作开发了STARR技术,通过该技术平台可 把自我复制的COVID-19 mRNA与脂质介导的LUNAR 纳米颗粒递送系统结合在一起,产生免疫应答或驱 动治疗性蛋白表达;与传统 mRNA 疫苗相比,该疫 苗具有以极低的剂量引起免疫应答的特点[24] 。